In che modo due farmaci per il coronavirus per gatti potrebbero aiutare gli esseri umani a combattere COVID-19

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Nella fretta di trovare farmaci contro il COVID-19, i ricercatori stanno esplorando una miriade di possibilità, anche i farmaci usati per salvare vite feline.

I gatti possono contrarre una malattia quasi sempre mortale causata da un coronavirus che infetta solo i felini. Ora la ricerca preliminare suggerisce che due farmaci sperimentali in grado di curare quella malattia nei gatti, chiamata peritonite infettiva felina, potrebbero aiutare a curare le persone infette da SARS-CoV-2, il coronavirus dietro la pandemia.

Negli esperimenti di laboratorio, uno dei farmaci, chiamato GC376, disabilita un enzima chiave che alcuni coronavirus, incluso SARS-CoV-2, usano per replicare. L'altro, chiamato GS-441524, è un cugino antivirale di remdesivir, il primo farmaco trovato per accelerare il recupero delle persone dalla SARS-CoV-2 negli studi clinici (SN: 4/29/20).

"Entrambi i farmaci sono stati molto efficaci nella cura dei gatti con peritonite infettiva felina e di solito senza altre forme di trattamento", afferma Niels Pedersen, un veterinario che studia il coronavirus felino presso l'Università della California, Davis. Nessuno dei due farmaci, tuttavia, è stato ancora approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per l'uso nei gatti, tanto meno negli esseri umani.

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Mentre la maggior parte degli animali con peritonite infettiva felina non mostra sintomi, alcuni gatti possono sviluppare una malattia grave se il virus muta per infettare un tipo specifico di cellula immunitaria. Quando ciò accade, il coronavirus si diffonde in tutto il corpo del gatto, innescando una reazione infiammatoria mortale che può causare la paralisi o l'accumulo di liquido nei polmoni.

In questo modo, il coronavirus del gatto è simile a SARS-CoV-2. Sia il COVID-19 grave nelle persone che i casi di peritonite infettiva felina sono guidati da una risposta immunitaria infiammatoria disfunzionale, afferma Julie Levy, veterinaria dell'Università della Florida a Gainesville.

GC376 agisce impedendo a un enzima chiave chiamato proteasi M, che si trova in una serie di diversi coronavirus, di sminuzzare lunghe stringhe di proteine ​​virali. I virus a RNA come SARS-CoV-2 spesso producono stringhe proteiche tali che gli enzimi proteasi si tagliano in pezzi più piccoli che poi aiutano il virus a produrre di più in una cellula (SN: 3/10/20). Ostacolare la capacità di taglio della proteasi può arrestare la replicazione virale.

In uno studio del 2016, sei gatti su otto si sono ripresi da un'infezione con la forma mortale del coronavirus felino dopo il trattamento con il farmaco, Pedersen e colleghi hanno riportato in PLOS Pathogens. I due gatti morti erano tra i quattro che avevano sviluppato sintomi gravi, come ittero e febbre alta. Ma quei gatti potrebbero aver sofferto delle complicazioni di un farmaco separato che gli è stato somministrato per alleviare la malattia, ha scritto il team.

Lo studio ha anche riportato che in una provetta, GC376 può bloccare altri coronavirus oltre a quello felino. Il farmaco, ad esempio, inibisce le proteasi di altri due virus che hanno causato gravi epidemie nelle persone: il coronavirus SARS che ha ammalato le persone nel 2002 e 2003 e la sindrome respiratoria mediorientale, o MERS, coronavirus (SN: 4/23/03; SN: 2/27/13).

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Ricercatori, tra cui Jun Wang, un chimico che studia lo sviluppo di farmaci antivirali presso l'Università dell'Arizona a Tucson, hanno scoperto che GC376 può impedire alla proteasi SARS-CoV-2 di funzionare in una provetta. Wang, che ha riportato quei risultati il ​​15 giugno su Cell Research, dice che il suo team sta ora testando il composto sui topi. E nei risultati presentati il ​​4 agosto al meeting virtuale dell'American Crystallographic Association, la biochimica Joanne Lemieux e colleghi hanno rivelato che GC376 non solo inibisce l'enzima SARS-CoV-2 in una provetta, ma può anche ostacolare la replicazione virale nelle cellule di scimmia coltivate in laboratorio. Questi risultati sono stati pubblicati anche il 5 maggio su bioRxiv.org.

Sulla base di questi risultati – e del fatto che il farmaco è sicuro ed efficace nei gatti – l'azienda che produce GC376, Anivive Lifesciences, con sede a Long Beach, in California, sta ora lavorando per andare avanti con le sperimentazioni cliniche sulle persone, afferma Lemieux, dell'Università di Alberta a Edmonton, Canada.

"Il fatto che questo farmaco sia già stato sviluppato e abbia dimostrato di avere successo nel trattamento della peritonite infettiva felina, fa ben sperare", dice Lemieux.

L'altro farmaco per gatti, GS-441524, che è stato efficace contro il coronavirus felino è simile al remdesivir. I composti hanno una struttura chimica simile, sebbene il remdesivir abbia una parte aggiuntiva che lo aiuta meglio a entrare nelle cellule.

Sia remdesivir che GS-441524, farmaci sviluppati dalla società biofarmaceutica Gilead Sciences, con sede a Foster City, in California, imitano un elemento costitutivo della molecola genetica RNA, che costituisce il materiale genetico del coronavirus. Man mano che il virus si replica, incorpora il blocco costitutivo imitatore nel suo RNA, che impedisce agli enzimi virali di aggiungere altri blocchi costitutivi, fermando la replicazione (SN: 7/13/20).

Pedersen e i suoi colleghi hanno riferito che GS-441524 è un trattamento efficace per la peritonite infettiva felina nel giugno 2018 in Microbiologia veterinaria. Il farmaco non solo ha inibito la replicazione virale nelle cellule coltivate in laboratorio, ma ha anche trattato con successo 10 gatti infetti da coronavirus su 10 che hanno sviluppato una malattia grave. In uno studio separato del febbraio 2019 sul Journal of Feline Medicine and Surgery, 25 gatti su 26 trattati con il farmaco per almeno 12 settimane sono sopravvissuti.

Ci sono anche alcune prove che suggeriscono che GS-441524 potrebbe aiutare anche le persone con COVID-19. Uno studio del 21 luglio su Cell Reports ha scoperto che il farmaco può inibire la replicazione di SARS-CoV-2 in scimmie cresciute in laboratorio e cellule umane. Remdesivir, tuttavia, era più potente nelle cellule polmonari umane, mentre GS-441524 era più potente nelle cellule di scimmia.

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Nonostante questi risultati promettenti nei gatti, il farmaco non è legalmente disponibile per l'uso in quegli animali. E concentrandosi invece su remdesivir, che è una molecola complessa più difficile da produrre, i critici affermano che l'azienda si sta concentrando su un farmaco potenzialmente più redditizio e quindi antepone i suoi profitti alla salute pubblica. Gilead non ha risposto alle domande di Science News sulla licenza GS-441524. Ma la società ha notato che era in grado di passare rapidamente con remdesivir perché il farmaco aveva già autorizzato i test sulla sicurezza umana.

Quel farmaco è stato testato su persone con Ebola durante l'epidemia 2014-2016 in Africa occidentale e l'epidemia 2018-2020 in Congo. Sebbene non fosse efficace contro l'Ebola, sapere che non avrebbe danneggiato i pazienti ha permesso a Gilead di scavalcare il processo e iniziare a testarlo contro SARS-CoV-2. È ora negli studi clinici COVID-19, alcuni dei quali hanno dimostrato che il farmaco può accelerare il recupero del paziente. Gilead ha chiesto l'approvazione della FDA per remdesivir il 10 agosto.

GS-441524, d'altra parte, non è mai stato iniettato nelle persone. E mentre gli scienziati possono fare ipotesi sulla sicurezza dagli studi sugli animali, avere dati umani per GS-441524 è, ovviamente, ancora importante, avverte E. Susan Amirian, epidemiologa molecolare presso la Rice University di Houston.

Secondo il portavoce dell'azienda Chris Ridley, Gilead ha avviato studi preclinici per confrontare entrambi i farmaci.

Mentre resta da vedere se GS-441524 o GC376 funzioneranno contro la SARS-CoV-2 nelle persone, i farmaci sono un esempio di come la comprensione delle connessioni tra la salute animale e quella umana possa aiutare ad affrontare i nuovi virus. "In parte a causa della ricerca sulla peritonite infettiva felina, molti veterinari sembravano rendersi conto all'inizio della pandemia COVID-19 che remdesivir poteva essere un candidato promettente", dice Amirian. "I paralleli tra medicina umana e veterinaria sono affascinanti."